Neurolog Martin Tolar: Náš lék na Alzheimerovu nemoc může pomoci milionům lidí na celém světě

Češi vymysleli řadu zajímavých věcí, ať už jsou to kontaktní čočky, první záchytná protialkoholní stanice na světě nebo léky na opary. Jedním z posledních českých vynálezů, který může změnit život milionům lidí po celém světě, je lék na Alzheimerovu nemoc. Ta postihuje hlavně starší lidi a počet nemocných se bohužel každoročně zvyšuje. Za vývojem léku stojí Martin Tolar, český lékař a vědec žijící v USA. V rozhovoru pro České důchody popsal náročné začátky výzkumu nemoci i stavy euforie při úspěchu, na který čekal dlouhá léta.

Pane Tolare, proč jste se Alzheimerově chorobě začal vůbec věnovat? Jaká byla vaše pohnutka?

Pocházím z lékařské rodiny, můj dědeček byl šéflékař u Bati, moje maminka byla jedním ze zakladatelů klinické genetiky a tatínek pracuje na neurofyziologii. Takže všichni jsme byli lékaři a vědci, kteří se snažili posunout hranice porozumění i léčby nemocí.

Mě vždy zajímala filozofie, proč jsme, jací jsme, a proto také fungování mozku a neurovědy. Už na medicíně jsem pracoval na neurologii a pak na neurochirurgii u profesora Beneše. Když jsem přišel do Ameriky, udělal jsem své Ph.D. v neurovědách, a tématem byla role nejdůležitějšího rizikového faktoru pro Alzheimerovu nemoc – kromě stárnutí. To je gen, kterému se říká apolipoprotein E. A to mě přivedlo k problematice neurodegenerativních nemocí.

Poté, když jsem učil na Yale, jsem se staral o pacienty s tímto onemocněním a šokovala mě obrovská devastace nejen jich samotných, ale i jejich rodin a okolí. Byla to pro mě zásadní zkušenost, díky které jsem si řekl, že prostě musíme najít účinný lék.

Chtěl jsem pacientům a jejich rodinám pomoci, takže jsem se rozhodl jít někam, kde se výrobě a výzkumu léků věnují. Tehdy jsem nastoupil do firmy Pfizer.

V Bostonu jste založil firmu Alzheon…

To už je opravdu dávno, téměř deset let. Je to moje čtvrtá biotechnologická společnost se stejným týmem a začátky byly velmi náročné a riskantní. Všechny předchozí přístupy na léčbu Alzheimerovy choroby selhaly, stály stovky miliard dolarů a neměly požadované výsledky. Málokdo si v té době troufl se o to pokusit a také bylo téměř nemožné financovat tento odvážný krok.

Hlavní problém léčby Alzheimerovy nemoci a dalších neurodegenerativních nemocí je porozumět tomu, co se v mozku děje. To, co nám bránilo doposud najít efektivní lék, bylo, že jsme nevěděli, co způsobuje nemoc, co je ten toxin, a jakým způsobem můžeme zabránit jeho toxicitě či tvorbě.

Ve všech mých společnostech se mnou pracovala stejná skupina lidí, které jsem za ta léta potkal. To je ten tým, který se mnou šel do obrovského rizika, že možná na nic nepřijdeme. Tento úspěch vůbec není jen o mně, ale stojí za ním skupina opravdu chytrých hlav. V týmu nás je asi 150.

Jaké tedy byly začátky?

Prvních pět let jsme se v Alzheonu snažili porozumět nemoci a najít takovou sondu do biologie Alzheimerovy choroby, která by nám umožnila porozumět, co se vlastně v mozku děje. Teprve když na to člověk přijde, může hledat postupy, jak nemoci zabránit propuknout nebo se šířit.

Naše zásadní objevy byly, jaký toxin způsobuje nemoc a jakým způsobem můžeme zabránit jeho tvoření. První jsme museli najít molekulu, která efektivně zabrání formování toxinu. Když se nám to podařilo, začali jsme hledat, jakým způsobem vyvinout orální lék, který se dostane do mozku a nemá vedlejší účinky.

Naše výsledky z klinických studií třetí fáze, kde se lék zkouší na široké populaci pacientů, ukázaly, že zatím jediný vedlejší účinek je podrážděný žaludek.

Myslelo se, že nemoc nemá řešení

Od začátku jste věřil, že to vyjde? Neměl jste někdy chuť to vzdát?

Ty začátky byly opravdu náročné, protože všechny ostatní programy v této oblasti selhávaly, doslova stovky postupů, a všeobecně se myslelo, že tato nemoc vůbec nemá řešení. Ale naše data v Alzheonu ukazovala, že jsme na správné cestě a brzy se nám podařilo přijít na to, co tu nemoc způsobuje.

Financovat takový projekt není levná záležitost, a mnoho firem, které do problematiky Alzheimera investovaly, včetně firmy Pfizer, si už nemohly dovolit dál podporovat něco, co nepřinášelo výsledky. Desítky let byly všechny vědecké a klinické pokusy o řešení Alzheimerovy choroby negativní. Takže problém byl nejen v nedostatku porozumění problému nemoci, ale i ve financování těchto velmi složitých a drahých studií.

Investice, které šly do těchto negativních postupů u ostatních firem, se odhadují za posledních deset let přes 600 miliard dolarů. Dosavadní investice do našeho programu v Alzheonu jsou přes 650 milionů dolarů. Takže ano, bylo mnoho společností a lidí, kteří to vzdali, ale nám se to nakonec podařilo.

Když se podařily první pozitivní výsledky, jak jste se cítil?

Byl to úžasný, opravdu nepopsatelný pocit, ale také úleva, že se nám konečně podařilo najít řešení. Najednou nám všechny výsledky, naše i ostatních společností, začaly dávat smysl. A měli jsme lék, který začal ukazovat, jak funguje mozek, co se tam děje a co způsobuje neurodegenerativní nemoci. A že ten problém i léčbu opravdu můžeme vyřešit.

Také jsme hned začali publikovat vědecké články, aby i ostatní se mohli poučit a využít našich poznatků ve své práci. Lidé se o problematiku Alzheimerovy nemoci začali více zajímat a samozřejmě to přineslo i další investice do všech společností.

Kolik let trvalo, než jste v rámci studie začali podávat lék prvním pacientům?

Od té doby, kdy byly první studie, kdy se preparát zkoušel na myších, uběhlo deset, patnáct let. Museli jsme najít správnou formulaci léku, aby se dostal efektivně a bez vedlejších příznaků do mozku. A teprve pak jsme mohli začít klinické studie.

Jak jste sháněli pacienty?

Každý lék, který má šanci uspět, a ještě na takovou neléčitelnou nemoc, kterou trpí miliony lidí na světě, je obrovsky žádaný. Jen v Americe je pacientů s Alzheimerem šest milionů. Problém to tedy nebyl a stále mi volají lidé, zda by mohli být oni nebo jejich příbuzní do studií zařazeni.

V současné době probíhají dvě naše velké klinické studie, v první, ve studii druhé fáze, dostávají všichni pacienti lék. V té druhé, ve studii třetí fáze, polovina pacientů dostává lék a polovina dostává placebo. Z těchto studií se pak vyhodnocují data pro regulační orgány, které pak mohou dát léku zelenou a povolit ho k prodeji.

Od začátku jsme na klinických studiích velice úzce spolupracovali jak s Jakubem Hortem z pražské nemocnice v Motole, tak s Katkou Sheardovou z Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně. První studii, s níž jsme nedávno oznámili výsledky a která nám ukázala, že jsme na správné cestě, jsme začali právě v Česku.

Později jsme k této studii druhé fáze ještě přidali pracoviště v Holandsku. Studie ve třetí fázi, která nám umožní dostat lék na trh, probíhá po celém světě. Tam máme 100 klinických pracovišť.

Jaká kritéria musí pacient splňovat pro zařazení do studie?

Musí být na počátku klinické fáze nemoci, což ale znamená, že pacienti již mají nemoc přes 20 let, protože poškozování mozku probíhá desítky let, než se objeví klinické příznaky. A pak několik posledních let jsou v tomto klinickém, tedy terminálním stádiu nemoci.

Velkým problémem před 10 lety bylo, že pacienti byli nabíráni do studií pouze na základě poškození kognitivních schopností. Ale takové poškození se může stát z různých důvodů a nemusí to být jenom Alzheimerova nemoc. Právě aplikace přesné medicíny nám umožnila naše vědecké průlomy a byli jsme první, kdo takový přístup objevil a použil.

Proto teď do studie nabíráme pacienty, kteří mají dvě kopie rizikového genu. Tyto pacienty je možné jednoduše diagnostikovat, mají dřívější a rychlejší průběh nemoci, a jsou také více nemocí ohrožení a postižení.

Na trhu možná už v roce 2025

Jaké jsou výsledky a jak pacienti na léčbu reagují?

Prvním naším důležitým výsledkem je efekt na biomarker v plazmě, který měří poškozování mozku. Tento biomarker pomohl biologickému porozumění nemoci, tedy prokázat, co je toxin a co se stane, když zabráníme jeho tvorbě. Data, která jsme nedávno zveřejnili, ukázala, že náš efekt je daleko výraznější než u ostatních léčebných přístupů. A že máme šanci opravdu zastavit průběh nemoci.

Druhá věc je, že jsme schopni měřit efekt na atrofii mozku. Náš lék je doposud jediný, který dokázal zabránit ztrátě mozkové hmoty u pacientů.

Třetí náš výsledek je klinický. U pacientů léčených naším lékem jsme dosáhli nejen stabilizace nemoci, ale na počátku léčby jsme na testech paměti také prokázali kognitivní zlepšení oproti výchozímu stavu.

Poslední a velmi důležitý výsledek je, že náš lék nezpůsobuje otok mozku a krvácení, jako se ukázalo u některých protilátek. Zatím jediný vedlejší účinek našeho léku je podrážděný žaludek, a to máme už data od více než dvou tisíc pacientů. To jsou výsledky, které chceme ve studiích třetí fáze potvrdit.

Kdy tedy půjde lék reálně na trh a bude dostupný pacientům?

Musíme napřed dodělat právě probíhající studii třetí klinické fáze, která by měla skončit v polovině roku 2024. Proto říkáme, že lék se může dostat na trh v roce 2025.

Náš lék, aby ho regulační orgány povolily, musí mít pozitivní studii. To, co regulační orgány povolí, čemu se říká label, znamená, že popíšou, co lék dělá, jaký má pozitivní efekt, a jaké jsou jeho vedlejší účinky. Proto je nutná studie třetí fáze, která ukáže, jaký je efekt ve srovnání s placebem.

Jaké jsou vedlejší účinky léku?

Jediné vedlejší účinky, které jsme doposud viděli, je podráždění žaludku, které většinou odezní po několika týdnech. Takže nejenže je náš lék orální, ale vypadá, že má větší efekt než všechny ostatní, a vedlejší účinky jsou minimální. Důležité je, že tento profil umožňuje preventivní léčbu, tedy aby se klinická fáze nemoci vůbec neobjevila.

Náš cíl je intervenovat brzy a zabránit nemoci daleko před tím, než nastanou příznaky, tedy dokud ještě není poškození mozku zásadní a nenávratné.

Takže se lék bude podávat i preventivně?

Na to ještě musíme udělat další klinické studie, které prokážou efekt na biomarkerech a zobrazovacích technikách, ale náš lék by na preventivní léčbu mohl být vhodný. Na to také potřebujeme diagnostický test, který jasně prokáže, že v mozku už probíhá aktivní proces Alzheimerovy nemoci.

S pražským Ústavem organické chemie a biochemie české Akademie věd pracujeme právě na takovém měření toxinu přímo v mozku. Abychom mohli léčit pacienty, kteří ještě nemají příznaky, musíme prokázat, že už nemoc mají. A musí zde být jasná diagnostika a indikace, aby lékaři mohli lék předepisovat.

Státy budou lék chtít, aby ušetřily

Bude lék drahý?

Nedokážu si představit, že by český stát takový lék nechtěl a nezaplatil, protože péče o nemocné s Alzheimerem je ekonomicky nesmírně nákladná a potenciální lék nemoci může i předejít. V Americe se roční náklady na péči o pacienty s Alzheimerem odhadují na půl trilionu dolarů a do roku 2050 to bude celý trilion.

Takže když se dá nějakou pilulkou nemoc zastavit či jí úplně předejít, je v zájmu každého zdravotnického systému lékem disponovat, protože tím ušetří miliony za péči o nemocné.

Investice do našeho programu v Alzheonu jsou přes 650 milionů dolarů. Ale náš lék je jednoduchá pilulka, takže náš lék bude podstatně levnější než ostatní přístupy k léčbě, kterými jsou injekční nebo infuze.

V okamžiku, kdy pacienti mají poškození mozku, se to nedá vrátit. Mozek doslova ztrácí hmotu a ten poškozený mozek je pak třeba poloviční. Takže této nemoci je třeba předcházet a zabránit tomu, aby se lidé dostávali do stádia, kdy ztrácejí sami sebe, svoji osobnost a identitu.

Cítíte hrdost, že se vám to povedlo?

Jsme velmi rádi, že se nám tento zásadní problém pro lidstvo nakonec podařilo vyřešit! Náš léčebný přístup nejen prokázal podstatu Alzheimerovy nemoci, ale implikace jsou daleko větší, protože stejný přístup je možný použít nejenom na léčbu Alzheimera, ale i u dalších neurodegenerativních nemocí.

Zásadní problém neurodegenerativních nemocí je porucha čištění mozku. Náš mozek je metabolicky nejvíce aktivní orgán v těle a každý rok vyprodukuje svoji váhu zplodin. Asi 20 procent energie se spálí přímo v mozku, který vyprodukuje asi 1,5 kilogramu zplodin. Když stárneme, ztrácíme schopnost tyto zplodiny správně vyčistit, a některé způsobují Alzheimerovu nemoc, Parkinsonovu nemoc a ALS.

Naše technologie a léky, které vyvíjíme v Alzheonu, umožní zlepšit čištění mozku od specifických toxinů, které způsobují nemoc. Takže prvním lékem naše práce tedy rozhodně nekončí.

Takže teď se mohou těšit na svou léčbu také pacienti s Parkinsonem a ALS?

Naše technologie potenciálně může zabránit toxinům, které se tvoří i u Parkinsonovy nemoci nebo u ALS, a my na tom už začínáme pracovat. U těchto nemocí jsou také již dobře definované příslušné toxiny a naše technologie může začít proti nim bojovat. Máme teď obrovský zájem od velkých farmaceutických firem o spolupráci. Teď, když už je možné řešení, také chtějí být toho součástí.

Moc děkuji za rozhovor a držím palce.

Foto: MICHAL ŠULA/MAFRA/Profimedia (hlavní), se souhlasem M. Tolara (v textu)